litceysel.ru
добавить свой файл
1
БИСОПРОЛОЛ - ПРЕПАРАТ ВЫБОРА В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ



С.Б. Ерофеева, Ю.Б. Белоусов


Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва


В настоящее время -адреноблокаторы получили широкое распространение в клинической практике, так как обладают высокой аффинностью к соответствующим рецепторам на клеточных мембранах и блокируют положительные инотропный и хронотропный эффекты катехоламинов [1]. Наиболее хорошо охарактеризованы 1- и 2-рецепторы.Первые из них расположены, в основном, в сердечной мышце, 2-рецепторы локализуются преимущественно в сосудах и легких. В физиологических условиях соотношение 1/2-рецепторов составляет 70-80%/30-20% в левом или правом желудочке сердца. Препараты, действующие более избирательно на 1-рецепторы, относятся к селективным -адреноблокаторам . Селективные -адреноблокаторы в меньшей степени вызывают нежелательные эффекты со стороны органов, в которых расположены 2-рецепторы. Одним из наиболее ярких представителей селективных -адреноблокаторов является бисопролол.

Степень кардиоселективности неодинакова у различных -адреноблокаторов и составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 для атенолола и бетаксалола, 1:20 для метопролола и 1:75 для бисопролола (Wellstein и соавт., 1986,1987). Таким образом, наименьший риск развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией 2-адренорецепторов, отмечается при применении бисопролола. Результаты исследований на животных и человеке свидетельствуют, что бисопролол представляет собой высокоселективный 1-блокатор без внутренней симпатомиметической активностью. Его гемодинамическое действие состоит в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и при физической нагрузке, уменьшении сердечного выброса и незначительном (обычно в первые дни лечения) повышении общего периферического сопротивления сосудов. В рекомендуемых дозах (5 и 10 мг) препарат практически не проявляет антагонистической активности в отношении 2-адренорецепторов и, следовательно, не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия или гипокалиемия.


Одним из препаратов бисопролола, представленных на российском рынке, является Бисогамма (Верваг Фарма). Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой в дозировках по 5 и 10 мг. Показания к применению Бисогаммы основываются на общих рекомендациях по применению бисопролола.


Фармакокинетика и фармакодинамика бисопролола


Бисопролол обладает свойствами липофильного -адреноблокатора, что обусловливает его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначительный и составляет менее 10%. Прием пищи не изменяет фармакокинетику бисопролола, т.е. больной может принимать его как до, так и после еды. Это имеет очень важное значение, поскольку увеличивает приверженность больных к лечению. Препарат не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связывание с белками плазмы – 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Лечение больных с нарушениями функции печени или почек очень часто затруднено из-за того, что метаболизм применяемого препарата зависит от состояния этих органов. Половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, а остальная ее часть подвергаются метаболизму. Следовательно, почечный клиренс составляет порядка 50% от общего клиренса бисопролола (Kirch и соавт., 1987). С фармакокинетической точки зрения, такой сбалансированный общий клиренс является идеальным, поэтому у больных с выраженным снижением функции печени или при нарушении функции почек фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. Только в случае выраженных нарушений функции почек и у пациентов с анурией период полувыведения препарата может возрасти более чем в 2 раза [2,3]. Бисопролол не накапливается в организме больного. Его метаболизм не характеризуется генетическим полиморфизмом [3].


Лекарственные взаимодействия


Рифампицин, циметидин, теофиллин, гидрохлоротиазид и варфарин не оказывают влияния на фармакокинетику бисопролола. При фармакодинамическом взаимодействии бисопролола с антиаритмическими препаратами I класса типа новокаинамида возрастает рефракторный период желудочков сердца и повышается риск развития проаритмического эффекта. Бисопролол потенцируют антиангинальное действие нитратов, при этом уменьшается выраженность побочного действия каждого из препаратов (сердцебиение и головная боль – нитраты, брадикардия и похолодание конечностей – -адреноблокаторы). При сочетании бисопролола с сердечными гликозидами или клонидином потенцируется его влияние на проводимость и ЧСС (отрицательное хроно- и дромотропное действие). Из-за потенцирования воздействий на сердечные проводимость, сократимость и ритм не рекомендуется сочетать бисопролол с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема. Диуретики, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, α-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов потенцируют гипотензивное действие -адреноблокаторов. При сочетании бисопролола с ингибиторами МАО возрастает риск развития нарушений проводимости, коллапса или артериальной гипертензии. Поэтому применение -адреноблокаторов допустимо только через 15 дней после отмены ингибиторов МАО. Одновременный прием эрготамина и бисопролола может приводить к усугублению нарушений периферического кровообращения [4].


Побочные эффекты


Известно, что некоторые b-адреноблокаторы, в частности, атенолол и, в меньшей степени, метопролол, усиливают степень проявления депрессивных расстройств, повышает выраженность тревожности и снижают копулятивную функцию [17]. Бисопролол не вызывает ухудшения эрекции, способствуя увеличению скорости кровотока в пенильной артерии.

Показано, что благодаря высокой селективности бисопролол не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому может применяться у больных сахарным диабетом. После двух недель терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови через 2 часа после приема препарата или плацебо: достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группах больных выявлено не было [18,19]. Допустимость применения бисопролола при бронхообструктивных заболеваниях показана в рандомизированном двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (Dorou, 1986). У 12 пациентов с хроничскими обструктивными заболеваниями легких и стабильной стенокардией показатели бронхиальной проходимости в течение 24 ч после приема бисопролола в дозе 20 мг были сравнимы с таковыми после приема плацебо. Более того, в аналогичном исследовании Chatterjee (1986) не отмечалось ухудшения бронхиальной проходимости после приема бисопролола в дозах 10 и 20 мг даже у больных бронхиальной астмой.



Применение Бисогаммы при ИБС


Антиишемическое действие бисопролола обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде, уменьшения ЧСС, силы сердечных сокращений и улучшения перфузии миокарда. Поэтому применение бисопролола оправдывается при наличии стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, артериальной гипертензии (АГ), нарушений сердечного ритма, в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), а также у больных, перенесших ИМ [5,6]. Эффективность бисопролола при ишемической болезни сердца (ИБС) была доказана в нескольких исследованиях. Одно из них (TIBBS) было проведено в Европе и включало 330 больных как с подтвержденной стенокардией напряжения, так и с эпизодами преходящей немой ишемии миокарда. Пациенты в течение месяца получали бисопролол 20 мг/сут или ретардную форму нифедипина 40 мг/сут, после чего доза удваивалась. Было продемонстрировано, что бисопролол эффективнее нифедипина уменьшает число приступов стенокардии. Эпизоды немой ишемии миокарда в группе бисопролола также возникали достоверно реже, а их продолжительность была достоверно меньше. У части больных на фоне приема бисопролола полностью исчезли приступы стенокардии, а число осложнений, таких как ИМ и внезапная смерть, оказалось при длительном наблюдении в 1,5 раза меньшим, чем в группе нифедипина. Установлено, что у больных ИБС бисопролол не только уменьшает выраженность симптоматики, но и улучшает прогноз [7].


Бисогамма в лечении АГ

Гипотензивное действие бисопролола основано на снижение сердечного выброса, уменьшении ЧСС и силы сердечных сокращений, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетающем влияние на сосудодвигательные центры. Проведено несколько сравнительных исследований бисопролола при АГ. В рандомизированном двойном слепом 4-недельном исследовании BISOMET 87 пациентов с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола один раз в сутки. Эффекты -адреноблокаторов в отношении систолического артериального давления (АД) и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 часа после введения препарата сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 часа после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 часа существенных различий в действии препаратов не наблюдалось. Остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3-часовому его уровню (86-93%) был выше, чем у метопролола (53-66%). На основании результатов исследования был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузке в течение всего 24-часового интервала после приема препарата [8].


Гипотензивный эффект бисопролола сравнивался и с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании больные АГ получали бисопролол в дозе 10-20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20-40 мг 2 раза в день. Было установлено, что по гипотензивному действию и переносимость бисопролол существенно превосходит нифедипин [9].

В специальном исследовании изучали эффективность комбинированного применения бисопролола и гидрохлоротиазида у 512 больных с мягкой и умеренной АГ. Каждый из препаратов назначали в нескольких дозах (бисопролол от 2,5 до 40 мг, гидрохлоротиазид от 6,25 до 25 мг). Продемонстрировано, что комбинированное назначение этих препаратов в минимальных дозах хорошо переносится больными и вызывает снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже у 61% больных [10].

Установлена дозозависимость гипотензивного действия бизопролола. При 2-3-месячном лечении больных легкой и умеренной АГ бисопрололом в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД снижалось соответственно на 10-12%, 14% и 18-20%. По мере возрастания дозы увеличивалось и число больных с уровнем диастолического АД 90 мм рт. ст. и ниже [11].

При сравнении выраженности гипотензивного эффекта бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет) значимых различий обнаружено не было, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых больных существенно не отличалась [12]. В другом исследовании показано, что бисопролол эффективнее атенолола у курильщиков [13]. Таким образом, бисопролол может быть отнесен к длительно действующим и высокоэффективным антигипертензивным препаратам. Благоприятные фармакокинетические свойства препарата позволяют назначать его при АГ 1 раз в сутки. При длительном применении бисопролол вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка. В сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 месяцев, на фоне приема бисопролола в дозах до 20 мг/сут достоверно уменьшился индекс массы миокарда левого желудочка [14].



Бисогамма и хроническая сердечная недостаточность


Основные механизмы действия бисопролола при хронической сердечной недостаточности (ХСН) включают: уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, предупреждение гибели кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза), блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка, восстановление чувствительности рецепторов к внешним стимулам, уменьшение гипоксии миокарда, снижение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС), увеличение сердечного выброса. В исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Stady) был включен 641 пациент с ХСН III-IV функционального класса по NYHA с фракцией сердечного выброса менее 40%. Бисопролол добавлялся к традиционной терапии вазодилататорами и диуретиками; начальная доза 1,25 мг возрастала в течение месяца максимально до 5 мг. В дальнейшем больные наблюдались в течение 2 лет раз в 3 месяца. На фоне терапии бисопрололом значительно снизилась частота госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации, у 21% пациентов с ХСН снизился функциональный класс по NYHA. Бисопролол не оказывал статистически значимого влияния на общую смертность (16,6% против 20,9% в группе плацебо), но среди пациентов с дилатационной кардиомиопатией летальность достоверно снизилась [15]. В международном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 2647 больных с ХСН III-IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 35%. На долю России, где были задействованы 32 исследовательских центра (ВКНЦ, РК НПК им. Сеченова, РГМУ, ГНИЦ профилактической медицины и др.) пришлось около 800 больных, т.е. приблизительно 30% от общего числа участников исследования.

Всем больным бисопролол назначался на фоне постоянного применения диуретиков и ингибиторов АПФ. 50% пацинтов получали сердечные гликозиды и периферические вазодилататоры (нитраты). Больные были разделены на 2 равноценные группы, не различавшиеся по полу, возрасту и тяжести ХСН. В обеих группах было по 83% больных с ХСН III функционального класса. В исследование включались больные ИБС и дилатационной кардиомиопатией. Всем пациентам лечение бисопрололом начинали с минимальной дозы 1,25 мг. Затем каждые 2 недели доза препарата увеличивалась в 2 раза до достижения максимальной дозы 10 мг. Первоначально планировалось продолжать исследования в течение 3 лет. Однако через 1 год и 3 месяца оно было прекращено в связи с тем, что в группе больных, получавших бисопролол, летальность была достоверно меньше (на 34%), чем в группе плацебо. При анализе полученных данных было установлено, что в группе больных бисопролола частота случаев внезапной смерти была на 44% меньше, чем вгруппе плацебо, общее число госпитализаций – на 20% и госпитализаций из-за сердечно-сосудистых обострений – на 36%. При лечении бисопрололом частота побочных явлений была примерно равна таковой в группе плацебо (15%). Таким образом, исследование CIBIS II продемонстрировало высокую эффективность селективного -адреноблокатора бисопролола у больных с ХСН [16].



РЕФЕРАТ


Бисопролол - препарат выбора в лечении сердечно-сосудистых заболеваний


Бисопролол является высокоселективным 1-адреноблокатором, не обладающим внутренней симпатомиметической активностью. Рассматриваются фармакокинетика и фармакодинамика бисопролола. Отмечаются липофильность и высокая биодоступность препарата. Бисопросол хорошо переносится пациентами, может использоваться у больных сахарным диабетом и при наличии бронхообструкции. Приводятся результаты клинических исследований, свидетельствующих о возможности широкого применения бисопролола при лечении ИБС и артериальной гипертензии. По данным крупных международных клинических испытаний (CIBIS, CIBIS II), бисопролол может рассматриваться в качества высокоэффективного средства лечения хронической сердечной недостаточности, существенно снижающего летальность больных и потребность в госпитализации. Частота побочных явлений при применении бисопролола не превышала таковую в группе плацебо.


ЛИТЕРАТУРА


  1. Goldstein S. β-blocking drugs and coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1997;71:219-25.

  2. Brode O-E. The pharmacology of bisoprolol. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:21-33.

  3. Leopold G, Kutz K. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:35-43.

  4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. β-адреноблокаторы. Москва. - АОЗТ «Информатик».- 1996. - 99 с.

  5. -блокаторы: современныне аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Б.А. Сидоренко) // Кардиология. – 1998. - № 2. – С. 84–96.

  6. Gibbons RJ, Chatteerjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999;33:2192-7.
  7. Weber F, Schneider H, Von Arnim T. Heart rate Variabiliti and ischaemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectoris ; influenceof drug therapy and prognostic value. TIBBIS Investigators Group. Total Ischemic Burden Bisoprolol Study. Eur Heart J 1999;20:38-50.


  8. Haasis R, Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987;8:103-13.

  9. Amabile G, Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double–blind trial. Eur Heart J 1987;8(suppl. M):65-9.

  10. Frishman W, Bryzinski B, Coulson L, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Arch Intern Med 1994;154:1461-8.

  11. Mengden T, Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:55-67.

  12. Van der Ven LLM, et al. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest 1997;1:16-22.

  13. Buhtel FR, Berglund G, Anderson OK, et al. Smoking status and cardioselective beta-blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986;4;144-6.

  14. Gosse P, Roudaut R, Herrero G, Dallocchio M. β-blockers vs angiotensin–converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(suppl. 5):145-50.

  15. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Circulation 1994;90:l765-73.

  16. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.
  17. Broekman CP, Haensel SM, Van de Ven LL, Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther 1992;29:325-31.

  18. Janka HU, et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin AL in non-insulindependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(suppl. 11);96.

  19. Марцевич С.Ю. -адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни - роль бисопролола (Конкора) // РМЖ. – 2002. - № 15(10).