litceysel.ru
добавить свой файл
1 2


УДК: 616.36-08-02:616.89-008.441.13


И.В. Линский, А.И. Минко, Е.С. Самойлова


АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И ОПЫТ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ ЛИВЕНЦИАЛЕ У ПАЦИЕНТОВ, ЗАВИСИМЫХ ОТ ЭТАНОЛА


Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков


Введение

По данным ВОЗ, более 90% жителей планеты употребляют алкогольные напитки, причем не менее 40% употребляют алкоголь ежемесячно, что сопряжено с высоким риском появления проблем со здоровьем. Около 10% мужчин и 3–5% женщин употребляют алкоголь ежедневно. Кроме характерных изменений в головном мозге, сопровождающихся формированием синдрома зависимости, чрезмерное употребление алкоголя вызывает многочисленные нарушения в работе практически всех систем организма, приводит к возникновению полиорганной патологии. Поэтому неудивительно, что в большинстве стран мира болезни, связанные с употреблением алкоголя, находятся на 3–4-м месте среди причин смерти [1-2].

Среди внутренних органов вредоносному воздействию алкоголя в наибольшей степени подвержена печень. Связь употребления алкоголя с поражением печени впервые была установлена M. Baillie еще в 1793 г. Сегодня вызываемое этанолом повреждение печени выделено в отдельную нозологическую форму - алкогольную болезнь печени (АБП).

К факторам риска алкогольной болезни печени относят: употребление более 40 г абсолютного этанола в сутки; женский пол; наследственно детерминированную высокую активность алкогольдегидрогеназы (АДГ) в сочетании с низкой активностью альдегиддегидрогеназы (АЛьДГ), что наблюдается, например, у лиц монголоидной расы; хронический дефицит белка, витаминов и минералов, вследствие неполноценного питания; избыточную массу тела, которая сопровождается дополнительным отложением жира в гепатоцитах; инфицирование гепатотропными вирусами; а также алкоголизацию на фоне действия некоторых ксенобиотиков (парацетамол, изониазид, нитрозамины, анаболические стероиды и др.) [3-7].


Согласно МКБ-10 выделяют несколько форм АБП. Во-первых, это стеатоз или жировая дистрофия печени (К70.0), которая развивается вследствие длительного систематического употребления алкоголя в нетоксических и субтоксических дозах. Полное воздержание от приема алкоголя способно вызвать регрессию клинико-морфологических проявлений. Во-вторых, острый алкогольный гепатит (К70.1), протекающий в латентной, желтушной, холестатической и фульминантной (быстро прогрессирующий с геморрагическим синдромом) формах. Он обычно развивается после тяжелого запоя, при, так называемой, "кутежной" форме употребления алкоголя, в том числе, у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз. Далее выделяют алкогольный фиброз и склероз печени (К70.2), который характеризуется нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, а также гистологическими признаками гепатита при отсутствии признаков цирротической трансформации.

Еще одна форма АБП - алкогольный цирроз печени (К70.3) – диффузный процесс с фиброзом и перестройкой нормальной архитектоники печени, приводящий к образованию структурно аномальных узлов. Это хроническое прогрессирующее расстройство с неблагоприятным прогнозом [3-7].

Кроме того, выделяют алкогольную печеночную недостаточность (К70.4) и алкогольную болезнь печени неуточненную (К70.9).

В центре медикаментозной терапии при всех формах АБП находятся препараты, содержащие натуральные фосфолипиды (НФЛ) - основной компонент клеточных мембран. К таким препаратам относится, в частности, ливенциале, выпускаемый фирмой "Скан Биотек Лтд" (Индия). Одна ампула (5 мл) препарата ливенциале содержит 250 мг НФЛ, а одна капсула препарата ливенциале форте - 300 мг НФЛ.

Субстанция НФЛ является высокоочищенным экстрактом из бобов сои и содержит в основном фосфатидилхолин с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот, в основном, линолевой (70%), линоленовой и олеиновой. Главным активным ингредиентом НФЛ является 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин. По своей химической структуре НФЛ соответствуют природным (эндогенным) фосфолипидам организма, но в функциональном отношении превосходят их благодаря высокому содержанию в 1-м и во 2-м положениях молекулы полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), особенно, линолевой кислоты.


Мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие НФЛ достигается путем прямого встраивания молекул НФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и пластичности мембран, снижают компактность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Гепатопротекторное действие НФЛ основывается также на их способности ингибировать процессы перикисного окисления липидов, которое рассматривается как один из основных механизмов развития поражений печени при АБП. Кроме того, ливенциале обладает способностью предотвращать развитие гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, нормализует уровень липопротеидов. При этом стимулируются управляемые фосфолипидами процессы задержки патологического накопления холестерина в тканях, а также происходит мобилизация его транспорта из стенок сосудов за счет активации липолитической и холестеринетерифицирующей ферментных систем. Одним из важных этапов патогенеза АБП является выработка непаренхиматозными клетками печени противовоспалительных цитокинов Il1b и TNFa, которые, действуя на гепатоциты, приводят к запуску и поддержанию воспаления. НФЛ уменьшают продукцию фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1. Хотя механизм такого влияния окончательно не раскрыт, по-видимому, он может оказаться важным в лечении тех форм АБП, когда заболевание прогрессирует, несмотря на отказ от употребления алкоголя. Таким образом, механизм действия НФЛ при АБП связан с влиянием на все основные звенья ее патогенеза: метаболические нарушения, перекисное окисление липидов, повреждение мембран, фиброгенез и иммунные нарушения.

От некоторых других препаратов НФЛ ливенциале принципиально отличается отсутствием витаминных добавок. Это дает препарату ряд существенных преимуществ. Отсутствие витаминов в ливенциале позволяет использовать его в полной терапевтической дозе и на протяжении длительного периода времени – от 2-х до 6-ти месяцев, необходимого для эффективного лечения АБП, без риска развития гипервитаминоза. Это также позволяет расширить круг пациентов, у которых возможно применение препаратов НФЛ, в частности, за счет лиц с реакциями гиперчувствительности на витамины.


Понятие АБП не тождественно понятию алкоголизм, поскольку последний может развиваться и без АБП, равно как и АБП может существовать в виде самостоятельного заболевания в рамках употребления алкоголя с вредными последствиями (F10.1), но без признаков синдрома зависимости. Однако нельзя отрицать, что в большинстве случаев АБП и алкогольная зависимость "идут рука об руку". Именно такое сочетание создает дополнительные трудности, как для лечения данного заболевания печени, так и для лечения собственно алкоголизма. Ведь поврежденная алкоголем печень накладывает определенные ограничения на возможность применения психофармакотерапевтических средств, которые обычно используются для лечения синдрома зависимости от алкоголя. Поэтому на клинической базе Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины в клинической наркологической больнице №9 г. Харькова нами было проведено специальное открытое исследование, посвященное изучению данных вопросов.

Цель исследования

Оценка эффективности препарата ливенциале в лечении алкогольной болезни печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя, получающих необходимую в таких случаях психофармакотерапию.

Материалы и методы исследования.

В исследование было включено 60 больных (все мужчины) со следующими формами АБП: жировая дистрофия печени и алкогольный гепатит. Патогномоничных для АБП жалоб и/или физикальных признаков не было выявлено. Поэтому критериями включения служили: подтвержденная алкогольная зависимость (согласно критериям МКБ-10) продолжительностью не менее 5 лет и наличие биохимических признаков цитолитического синдрома (повышенная трансаминазная активность плазмы крови). Критериями исключения служили наличие цирроза печени и инфицирование гепатотропными вирусами.

Возраст больных на момент исследования составлял от 23 до 65 лет (средний возраст – 41,75  1,32 лет), а длительность систематического злоупотребления алкоголем от 5 до 29 лет (средняя длительность – 12,42  0,80 лет). Больные были разделены на две группы по 30 человек в каждой.


В обеих группах проводилась стандартная комплексная терапия синдрома зависимости от алкоголя и ранних постабстинентных расстройств (первые пять дней: натрия тиосульфат 30% раствора - 5,0 мл внутривенно, пирроксан per os по 0,03 (2 таблетки) 4 раза в день - первые десять дней: пирацетам 20 % раствора - 10,0 мл внутривенно и тиамина хлорид 2,5 % - 3,0 мл внутримышечно, нейровитан per os 1 таб. 3 раза, гидазепам per os по 0,05 утром и по 0,1 днем и вечером; метронидазол per os по схеме: по 0,75 (3 таблетки) 3 раза в день на протяжении первых 3 дней, по 0,5 (2 таблетки) 3 раза в день на протяжении следующих 3 дней, по 0,25 (1 таблетки) 3 раза в день еще 3 дня; рациональная психотерапия по 20 минут дважды в неделю).

Кроме того, больные первой (основной) группы получали НФЛ по следующей схеме: препарат ливенциале внутривенно медленно однократно по 250 мг (1 ампула) в сутки в течение первых пяти дней, а затем препарат ливенциале форте per os по 300 мг (1 капсула) 3 раза в сутки (суточная доза 900 мг НФЛ) с 6 по 25 день лечения. Больные второй группы (группы сравнения) специального гепатопротекторного лечения не получали.

На протяжении лечения больные обеих групп, помимо традиционного клинико-психопатологического обследования с привлечением диагностических критериев МКБ-10 [8], а также рутинного физикального обследования, дважды (при поступлении и через 25 дней после начала лечения) подвергались комплексному лабораторному исследованию: анализ крови клинический, анализ крови биохимический: активность аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ и АСТ), гаммаглутаминтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Также дважды и в те же сроки проводилась оценка структуры и степени выраженности патологического влечения к алкоголю по Н.В.Чередниченко - В.Б.Альтшулеру [9] и оценка качества жизни пациентов по J. Mezzich [10]. Обработку полученных данных осуществляли методами математической статистики (дисперсионный анализ) на компьютере с помощью программы "Excel" из пакета "Mіcrosoft Offіce 2003"[11].


Результаты и обсуждение

После госпитализации и связанного с этим прекращения употребления алкоголя у больных обеих групп на протяжении первых 2-5 дней наблюдался, редуцированный проводимой фармакотерапией, синдром отмены алкоголя. После этого, как правило, имело место прогрессирующее обратное развитие как психопатологической, так и соматической симптоматики. Обычно на 3-6 день исчезали жалобы на тошноту, появлялся аппетит. На 5-12 день существенно улучшалось качество ночного сна и увеличивалась его продолжительность. Дольше всего сохранялись жалобы на слабость. Следует, однако, отметить, что у больных основной группы, получавших препарат ливенциале, обратное развитие астенического синдрома происходило быстрее, чем в группе сравнения.

Клиническое улучшение сопровождалось благоприятными изменениями результатов лабораторных исследований (Табл.1). Так, у больных обеих групп к 25 дню лечения произошла нормализация количества лейкоцитов в крови и лейкоцитарной формулы (за счет снижения исходно повышенного количества палочкоядерных клеток), а также скорости оседания эритроцитов. Все это указывает на то, что у тех больных, у которых АБП протекала в форме алкогольного гепатита, воспалительный процесс в печени подвергся существенному обратному развитию.

Таблица 1

Усредненные показатели клинических и биохимических анализов крови у больных основной группы и группы сравнения до и после лечения

Ана-лиз

Показатель, единица измерения


На момент начала лечения

(1-й день)

На момент окончания лечения 

(25 день)

Основная группа

(n=30)

Группа сравнения

(n=30)

Основная группа

(n=30)

Группа сравнения

(n=30)

Клинический

крови

Эритроциты, 1012

4,36

±

0,04

4,33

±

0,06

4,31

±

0,07

4,38

±

0,05

Гемоглобин, г/л

143,50

±

1,43

142,80

±

1,30

142,77

±

1,35

143,90

±

1,53

Лейкоциты, 109

13,23

±

0,36

13,00

±


0,42

6,13

±

0,25*

6,17

±

0,21*

Лейкоцитарная формула

Палочкояд., %

8,33

±

0,40

8,00

±

0,42

1,47

±

0,01*

1,51

±

0,01*

Сегментояд., %

53,51

±

1,77

54,65

±

1,71

63,15

±

1,17*

62,54

±

0,87*

Эозинофилы, %

2,68

±

0,23

2,63

±

0,27

2,43

±

0,22

2,55

±

0,22

Базофилы, %

0,05

±

0,01

0,05


±

0,02

0,06

±

0,01

0,08

±

0,03

Лимфоциты, %

28,95

±

0,76

28,40

±

0,65

26,40

±

0,73

26,78

±

0,68

Моноциты, %

6,47

±

0,45

6,27

±

0,43

6,27

±

0,37

6,43

±

0,40

СОЭ, мм/час

27,95

±

1,86

26,95

±

1,87

6,17

±

0,43*

6,43

±

0,39*

Биохим.

крови

АЛТ, ммоль/ч·мл

1,01


±

0,03

1,00

±

0,04

0,39

±

0,02*

0,50

±

0,03*/**

АСТ, ммоль/ч·мл

1,34

±

0,07

1,31

±

0,09

0,35

±

0,02*

0,46

±

0,01*/**

ГГТ, мкат/л

3,52

±

0,17

3,49

±

0,15

0,94

±

0,07*

1,85

±

0,11*/**

ЩФ, нмоль/с·л

1746,67

±

78,76

1753,33

±

86,80

1336,67

±

47,64*

1326,67

±

43,40*

Примечания:

* - различия с моментом начала лечения (в соответствующей группе) достоверны (p<0,01);

** - различия с основной группой на момент окончания лечения достоверны (p<0,01);



На протяжении лечения существенно снизилась трансаминазная активность крови, а также показатели ГГТ и ЩФ. Следует обратить особое внимание на то, что у пациентов, получавших препарат ливенциале, нормализация результатов биохимического исследования крови была более глубокой и полной, чем у тех пациентов, которые не получали данного препарата - значения АЛТ, АСТ и ГГТ в основной группе достоверно меньше, чем в группе сравнения (Табл.1).

Благоприятные изменения клинического статуса больных и результатов лабораторных исследований сопровождались улучшением такого интегрального показателя, как качество жизни. Было установлено (Табл.2), что у больных обеих групп через 25 дней лечения, все составляющие этого важнейшего, с точки зрения доказательной медицины [12] показателя, (кроме "Социо-эмоциональной поддержки" (шкала VI) и "Общественной и служебной поддержки" (шкала VII)), достоверно (p<0,05) повысились.

Таблица 2

Усредненные показатели качества жизни (по J. Mezzich et al., 1999) и

патологического влечения к алкоголю (по Чередниченко Н.В.- Альтшулер В.Б., 1992) у больных основной группы и группы сравнения до и после лечения (в балах)

Оценка

Показатель, единица измерения


На момент начала лечения

(1-й день)

На момент окончания лечения 

(25 день)

Основная группа

(n=30)

Группа сравнения

(n=30)

Основная группа

(n=30)

Группа сравнения

(n=30)

Компоненты качества жизни

(по Mezzich et al.)

Шкала I. ***

3,60

±

0,19

3,73

±

0,24

8,10

±

0,26*

6,77

±

0,29*/**

Шкала II. ***

3,83

±

0,21

4,03

±

0,19

6,07

±

0,29*

6,27

±


0,32*

Шкала III. ***

3,53

±

0,27

3,50

±

0,22

7,10

±

0,38*

7,03

±

0,38*

Шкала IV ***

4,43

±

0,28

4,33

±

0,23

9,40

±

0,11*

7,67

±

0,40*/**

Шкала V. ***

4,63

±

0,27

4,80

±

0,27

6,37

±

0,32*

6,27

±


0,32*

Шкала VI ***

7,20

±

0,41

7,00

±

0,43

7,77

±

0,37

7,67

±

0,35

Шкала VII. ***

7,40

±

0,27

7,30

±

0,27

7,67

±

0,29

7,90

±

0,29

Шкала VIII. ***

6,07

±

0,31

5,87

±

0,35

9,17

±

0,13*

7,83

±


0,32*/**

Шкала IX. ***

5,07

±

0,29

4,97

±

0,29

7,67

±

0,27*

7,90

±

0,29*

Шкала X. ***

5,53

±

0,27

5,50

±

0,28

8,40

±

0,21*

8,30

±

0,20*

Компоненты влечения к алкоголю

Аффективный

Субдепрессия

1,43

±

0,10

1,37

±

0,11

0,60

±


0,09*

0,63

±

0,09*

Тревога

1,80

±

0,15

1,87

±

0,16

0,53

±

0,09*

0,47

±

0,09*

Эмоц. лабильность

0,80

±

0,10

0,90

±

0,12

0,27

±

0,08*

0,33

±

0,09*

Дисфория

0,87

±

0,13

0,93

±

0,14

0,03

±


0,03*

0,07

±

0,05*

Аффективн. в целом

4,90

±

0,28

5,07

±

0,28

1,43

±

0,17*

1,50

±

0,18*

Вегетатив..

Сновидения

1,10

±

0,19

1,13

±

0,18

0,40

±

0,09*

0,57

±

0,10*

Мимические реакции

0,73

±

0,08

0,83

±

0,11


0,07

±

0,05*

0,23

±

0,08*

Изменения аппетита

1,00

±

0,14

1,17

±

0,14

0,03

±

0,03*

0,50

±

0,13*/**

Вегетатив. в целом

2,83

±

0,23

3,13

±

0,27

0,50

±

0,10*

1,30

±

0,13*/**

Идеат.

Отнош. к алкоголю

1,73

±

0,11

1,70


±

0,10

0,47

±

0,11*

0,63

±

0,14*

Отнош. к лечению

1,00

±

0,14

0,93

±

0,14

0,20

±

0,07*

0,10

±

0,06*

Идеаторный в целом

2,73

±

0,21

2,63

±

0,20

0,67

±

0,15*

0,73

±

0,16*

Поведенческий

0,90

±

0,13

0,83


±

0,12

0,23

±

0,08*

0,00

±

0,00*/**

Всего

11,37

±

0,49

11,67

±

0,48

2,83

±

0,23*

3,53

±

0,25*/**

Примечания:

* - различия с моментом начала лечения (в соответствующей группе) достоверны (p<0,01);

** - различия с основной группой на момент окончания лечения достоверны (p<0,05);

*** - Условные обозначения: Шкалы компонентов качества жизни: шкала I - физическое благополучие; шкала II - психоэмоциональное благополучие; шкала III - самообслуживание и независимость в действиях; шкала IV - трудоспособность; шкала V - межличностное взаимодействие; шкала VI - социо-эмоциональная поддержка; шкала VII - обществ. и служебная поддержка; шкала VIII - самореализация; IX - духовная реализация; X - общее восприятие качества жизни.

При этом, у больных основной группы наблюдались достоверно (p<0,05) лучшие результаты лечения по показателям: "Физическое благополучие" (шкала I), "Трудоспособность" (шкала IV) и "Самореализация" (шкала VIII), чем у больных из группы сравнения. Не трудно заметить, что все три последних параметра тесно взаимосвязаны между собой, так как физическое благополучие непосредственно влияет на трудоспособность, что не может не сказаться на способности к самореализации.


На протяжении лечения радикально ослабело патологическое влечение к алкоголю. При этом, в группе больных, получавших ливенциале, наблюдалась достоверно (p<0,05) более глубокая редукция вегетативного (шкала II) компонента патологического влечения к алкоголю (за счет улучшения аппетита), а также поведенческого компонента и интенсивности патологического влечения к алкоголю в целом (Табл. 2).

В этой связи необходимо отметить, что описанное выше преимущество терапии с применением ливенциале, по сравнению с фоновой терапией, по таким показателям качества жизни, как: физическое благополучие, трудоспособность и самореализация, в отличие, например, от аналогичных изменений, вызываемых антаксоном [13], связаны не столько с опережающим объективным улучшением самочувствия, сколько с улучшением состояния физического здоровья (важным маркером которого можно считать выраженность вегетативного компонента влечения к алкоголю).

Выводы


  1. Применение ливенциале на фоне традиционной комплексной терапии больных, зависимых от алкоголя, позволяет уже на протяжении первого месяца лечения статически значимо снизить активность цитолитического процесса в печени. Активность АЛТ, АСТ и ГГТ у больных, получавших этот препарат, достоверно (p<0,01) ниже, чем у больных, получавших только противоалкогольную психофармакотерапию.

  2. Использование ливенциале на фоне традиционной комплексной терапии больных, зависимых от алкоголя, позволяет также на протяжении первого месяца лечения достоверно (p<0,05) улучшить такие показатели качества жизни, как: физическое благополучие, трудоспособность и способность к самореализации.
  3. Несмотря на то, что ливенциале не является психотропным препаратом, его назначение в комплексе со стандартной психофармакотерапией обеспечивает достоверно (p<0,05) более глубокую редукцию вегетативного и поведенческого компонентов патологического влечения к алкоголю и интенсивности патологического влечения к алкоголю в целом, чем только упомянутая психофармакотерапия. Этот психотропный эффект, по-видимому, опосредован общим улучшением состояния физического здоровья.



следующая страница >>