litceysel.ru
добавить свой файл
1 2 3 4
Информация,


которую необходимо предоставить при заявлении лекарственного средства на включение в Республиканский формуляр Министерства Здравоохранения Республики Татарстан.


1.Резюме предложение на включение препарата в формулярный список.

Представляем для включения в формулярный список противоопухолевый (антиметаболит) препарат ВЕРО-КЛАДРИБИН (кладрибин), который в настоящее время является единственным зарегистрированным в нашей стране аналогом пурина, эффективный в лечении волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ).

Кладрибин (2-хлор-2’-дезоксиаденозин) является аналогом 2’-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к кладрибину чем нелимфоидные, поскольку первые обладают более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5’- нуклеотидазы. Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК. Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита - 5’-трифосфата 2-хлор-2’-дезоксиаденозина. Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того,

5‘-трифосфат 2-хлор-2’-дезоксиаденозин активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Основными методами лечения ВКЛ до 1990-х г. были спленэктомия и/или препараты α-интерферона, однако при этом полные и стойкие ремиссии достигались нечасто, в связи с чем требовалось постоянное поддерживающее лечение. Новый этап терапии ВКЛ связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, успех которых сделал их препаратами выбора при этом заболевании. В настоящее время в клинической практике имеются три препарата этой группы: 2-фтор-ара-аденозин-монофосфат (флударабин), 2-дезоксикоформицин (пентостатин) и 2 хлор-2-дезоксиаденозин (кладрибин). Все три препарата являются структурными аналогами аденозина. Высокая эффективность при лечении ВКЛ наблюдалась при применении двух препаратов из этой группы – пентостатина и кладрибина, которые позволяли достичь, по данным литературы, многолетней полной ремиссии в 70–90% случаев и частичной ремиссии у 10–25% больных, без необходимости проведения поддерживающей терапии в межрецидивном периоде.


Применение пентостатина может привести в большинстве случаев к достижению полных ремиссий, в т. ч. и в случаях неэффективности иной терапии. Однако с учетом токсичности пентостатина, а именно нейротоксичность, нефротоксичность, гепатотоксичность и развитие тяжелых инфекционных осложнений, а также в связи с несколько меньшей эффективностью по сравнению с 2-СdA, с 1990-х годов именно кладрибин стал препаратом выбора при лечении ВКЛ.

Результативность применения кладрибина при ВКЛ очень высока. По данным литературы: частота полных ремиссий составляет более 85 %, а общая эффективность приближается к 100 %. Кладрибин, не обладает в применяемых дозах нейро-,нефро- и гепатотоксичностью. Долгосрочное наблюдение за больными ВКЛ после курса терапии кладрибином показало общую 5-летнюю выживаемость более 90 %, с безрецидивной 5-летней выживаемостью около 80 %.

Форма выпуска Веро-кладрибина : концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл 10 мл № 7. Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0,5-1 л 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат вводят внутривенно, капельно, в дозе 0,09-0,1 мг/кг/день. При волосатоклеточном лейкозе вводят в течение 7 дней 24 часа внутривенно капельно или 2-х часовая инфузия. Возможный вариант введения 0,14 мг/кг/сут в течение 5 дней 24 часа внутривенно капельно или 2-х часовая инфузия. Для приготовления инфузионного раствора не рекомендуется использовать раствор декстрозы в связи с усилением деградации кладрибина. Одной упаковки препарата достаточно для проведения курса химиотерапии при ВКЛ одному пациенту.


2. Полные сведения о лице, подающем заявку (ФИО, должность, телефон, адрес, электронный адрес):

Ахмадеев Арыслан Радикович, главный гематолог РТ, заведующий отделением гематологии ГМУ «Республиканская Клиническая Больница» МЗ РТ.

Телефон: 8 843 268-88-13.

Адрес: 420064 г. Казань ул. Оренбургский тракт 138.

3. Полное название учреждения (организации), представляющей/поддерживающей заявку:


ГМУ «Республиканская Клиническая Больница» МЗ РТ.

4. Международное непатентованное наименование лекарственного средства:

АТХ группа: L01BB04 Кладрибин

Международное непатентованное название: Кладрибин

Торговое наименование: Веро-кладрибин.


5.Лекарственная форма:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах, 1 мг/ мл 10 мл № 7. В одном мл концентрата содержится: активное вещество - кладрибин 1 мг и вспомогательные вещества - натрия хлорид, раствор однозамещенного фосфата калия 0,025 М, раствора двузамещенного фосфата натрия 0,025 М, вода для инъекций.


6.Производитель:

000 «ЛЭНС-Фарм», дочерняя компания ОАО «Верофарм».

Юридический адрес:

143000, Московская область, г. Одинцово, Можайское шоссе д. 71

Адрес производства и принятия претензий:

601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, корпус 95.

Тел.: 8 (49243) 7-17-53

Препарат доступен у дистрибьюторов: Интермедсервис, Алфарм, Фармстор, Евросервис, Таттехмедфарм и др.


7. Информация, подтверждающая значимость заявляемого средства для общественного здоровья и здравоохранения:

Число пациентов с волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ) с каждым годом увеличивается. В Европейских странах и Северной Америке на долю этого заболевания приходится 2% всех лейкозов (ежегодно выявляется 1 случай на 150 тыс. населения). ВКЛ встречается чаще среди людей среднего и пожилого возраста (средний возраст заболевших составляет 50 лет), хотя описано начало болезни как в 20, так и в 80 лет. Мужчины ВКЛ болеют чаще, чем женщины. Заболевание выделено из хронического лимфолейкоза в отдельную нозологическую единицу в 1958 г. в связи со своеобразием клинической картины (цитопения с лимфоцитозом и спленомегалия без лимфоаденопатии) и неэффективностью стандартной для лимфопролиферативных заболеваний терапии.    


Продолжительность жизни при ВКЛ варьирует в очень широких пределах. В литературе отмечается, что до появления современной терапии средняя продолжительность заболевания составляла 5,2 года. Наиболее часто непосредственной причиной смерти больных ВКЛ являются инфекции, на втором месте – кровотечения. Инфекционные эпизоды на протяжении заболевания возникают у 70–80% больных. Главными причинами их являются гранулоцитопения и моноцитопения в сочетании со снижением способности нейтрофилов к фагоцитозу и моноцитов – к миграции в очаг воспаления. Наиболее частыми из инфекционных осложнений являются пневмонии, абсцессы мягких тканей, парапроктиты, инфекции мочевыводящих путей. Часто возникают микобактериальные инфекции, в частности туберкулез. Инфекции у больных ВКЛ склонны к абсцедированию и диссеминированию, что при отсутствии дорогостоящей специфической терапии, приводит к летальному исходу.
   По данным литературы, до начала новейшего этапа терапии ВКЛ связанного с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, которые сегодня стали препаратами выбора при лечении этого заболевания, 5-летняя выживаемость составляет 34% для не леченных больных, 59% - для больных, получивших терапию кортикостероидными или цитостатическими препаратами, 64% - для больных, подвергнутых спленэктомии, и 89% - для больных, леченных IFN-α..

Высокие результаты достигаются при терапии ВКЛ 2-CdA (кладрибином). Многочисленные исследования показали, что в результате единственного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 85-100% больных, причем полные ремиссии достигаются в 75-90% с почти равной частотой у ранее не леченных больных, больных с рецидивом заболевания и больных, резистентных к предыдущей терапии, в том числе к пентостатину. Опубликованные к настоящему времени итоги длительных наблюдений показывают, что ремиссии, достигнутые в результате единственного курса терапии кладрибином, оказываются продолжительными без поддерживающего лечения.


Особенно высокие результаты и отсутствие инфекционных осложнений достигаются в тех случаях, когда до лечения кладрибином на протяжении 3-4 мес. (до нормализации гемограммы) проводится лечение IFN-α.


8.Область и особенности использования заявляемого лекарственного средства:

Показания к применению: Волосатоклеточный лейкоз.

Способ применения и дозы: препарат применяется внутривенно капельно в виде 2-х часовых или 24 часовых инфузий. Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Рекомендованная доза составляет 0,09-0,1 мг/кг/день в течение 7 дней. Обычно проводится только один курс терапии, данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют.

Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0,5-1,0 л 0,9% раствора натрия хлорида, при приготовлении инфузионного раствора для длительных (24 часовых) инфузий используют бактериостатический 0,9% раствор натрия хлорида (содержащий в качестве консерванта бензиловый спирт). Для приготовления инфузионного раствора не рекомендуется использовать 5 % раствор декстрозы в связи с усилением деградации кладрибина.

Протоколы:


  • СМС 5:

Кладрибин 0,12 мг/кг – 2-часовая инфузия – 5 дней

Митоксантрон 10 мг/м2 в 1-й день

Циклофосфамид 650 мг/м2 в 1-й день


  • СМС 3:

Кладрибин 0,12 мг/кг – 2-часоваяинфузия – 3 дня

Митоксантрон 10 мг/м2 в 1-й день

Циклофосфамид 650 мг/м2 в 1-й день

  • СС:

Кладрибин 4 мг/м2 – 3 дня

Циклофосфамид 350 мг/м2 – 3 дня

Периодичность – каждые 4 нед

  • СР:

Кладрибин 0,12 мг/кг 2-часовая инфузия – 5 дней

Прнеднизолон таблетки 30 мг/м2 перорально – 5 дней


  • RC:

Ритуксимаб 375 мг/м2 – внутривенная инфузия – в 1-й день

Кладрибин 0,12 мг/кг – внутривенная инфузия – в 2–6-й день (5 дней)

Периодичность – каждые 4 нед

  • RCC:

Ритуксимаб 375 мг/м2 – внутривенная инфузия – в 1-й день

Кладрибин 0,12 мг/кг – внутривенная инфузия в 2–4-й день (3 дня)

Циклофосфамид 250 мг/м2 внутривенная инфузия в 2 4-й день (3 дня)

Периодичность – каждые 4 нед

Клинические рекомендации ESMO (Европейского общества

Клинической Онкологии) по диагностике, лечению и наблюдению включают кладрибин в лечении распространенных форм лимфомы желудка из клеток маргинальной зоны типа MALT.


9.Резюме по сравнительной эффективности заявляемого лекарственного средства:

Более чем 20 - летний опыт применения кладрибина за рубежом подтверждает его высокую эффективность при волосато-клеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе и ряде неходжкинских лимфом.

Впервые об успешном применении кладрибина при ВКЛ было сообщено L.D. Piro в 1990 году. По данным этого исследования, из 12 больных ВКЛ, получавших лечение кладрибином, у 11 была достигнута полная ремиссия после одного курса терапии.

Используются 2 основные схемы лечения кладрибином:

1. Препарат вводят в дозе 0,1 мг/кг в виде 2 - часовой внутривенной инфузии ежедневно в течение 7 дней.

2. Препарат вводят в дозе 0,14 мг/кг в виде 2 - часовой внутривенной инфузии ежедневно в течение 5 дней.

Ни у одного из пациентов не было рецидива при медиане наблюдения 15,5 месяцев. При использовании препарата не отмечалось токсических явлений, характерных для цитостатиков (тошнота, рвота, алопеция). Лихорадка наблюдалась, как правило, между 5 и 7 днями. Поскольку какой-либо инфекции при этом выявлено не было, лихорадку расценили как ответ на высвобождение цитокинов из «волосатых» клеток (56).


В последующих исследованиях было установлено, что ремиссии достигаются у 95-100% больных ВКЛ, получивших один курс лечения кладрибином, причем полные ремиссии достигаются в 75-90% случаев, как у первичных больных, так и при рецидивах после лечения другими препаратами, в том числе после лечения пентостатином и кладрибином.

В исследовании M. Else с соавт. (58) 219 больных ВКЛ были прослежены в течение 12,5 лет от момента постановки диагноза. 185 пациентов получили лечение пентостатином, а 34 - кладрибином. Общий и полный ответы на кладрибин равнялись 100% и 82% соответственно, а на пентостатин - 96% и 81% соответственно. Средняя безрецидивная выживаемость после лечения кладрибином и пентостатином составляла 11 и 15 лет соответственно. Частота возникновения рецидивов через 5 и 10 лет после лечения кладрибином составляла 33% и 48% соответственно, а после лечения пентостатином - 24% и 42% соответственно. Общая 10-летняя выживаемость после лечения кладрибином и пентостатином равнялась 100% и 96% соответственно.

U. Jehn с соавт. (59) в 2004 г. опубликовали результаты наблюдения в течение 12 лет 44 больных ВКЛ, которые получили лечение кладрибином. Лечение проводили по первой схеме. Никакой сопроводительной терапии во время лечения кладрибином, включая антибактериальную, больные не получали.

Группа больных включала 34 мужчин и 10 женщин. Средний возраст пациентов составлял 57 лет. У 11 из них ранее проводилось лечение: у 6 - спленэктомия, у 9 -терапия α - интерфероном, у 3 - пентостатином (без положительного эффекта).

В результате лечения кладрибином у 43 из 44 пациентов (98%) была достигнута полная ремиссия, а 1 пациент дал хороший частичный ответ. У 13 из 44 пациентов лечение не осложнилось развитием гематологической токсичности. У остальных больных отмечалась лейкопения, главным образом I-II ст. и лишь у одного – IV ст. У этого больного развилось инфекционное осложнение – септический шок. Среди проявлений негематологической токсичности отмечались головная боль (19%), тошнота или рвота (9%), лихорадка неясного генеза (36%).


Средняя продолжительность наблюдения составила 8,5 лет (0,1-12,2). Безрецидивная выживаемость равнялась 36%. У 17 из 44 больных развился рецидив. 9 из этих больных было снова проведено лечение кладрибином, 8 из них вновь достигли полной ремиссии, а 1 больной не дал ответа на лечение. Общая выживаемость в течение 12 лет составила 79%.

P. Chadha с соавт. (60) в 2005 г. опубликовали результаты наблюдения в течение 12 лет за 86 больными ВКЛ, получившими лечение кладрибином. Средний возраст больных составлял 49 лет. Из 86 пациентов 60 ранее получали лечение. Больным был проведен один курс лечения кладрибином по первой схеме. 68 пациентов (79%) достигли полной ремиссии, у 18 больных (21%) была получена частичная ремиссия.

Общая выживаемость при наблюдении в течение 12 лет составила 87%, безрецидивная выживаемость - 54%. Наиболее высокие результаты были получены у больных с полной ремиссией. Общая выживаемость в этой группе составила 90%, безрецидивная - 60%.

У 36% больных (31 из 86) развился рецидив заболевания. Из этих больных 23 было проведено повторное лечение кладрибином. Из них 12 (52%) достигли полной и 7 (30%) –частичной ремиссии. У 15 больных (17%) развились другие опухоли. 9 пациентов умерли: 2 - от прогрессирования, 5 – от осложнений других опухолей.

Высокая эффективность кладрибина при ВКЛ была выявлена во многих других исследованиях (см. Табл.1).

В связи с высокой эффективностью кладрибина и пентостатина и длительностью достигаемой без поддерживающего лечения ремиссии кладрибин и пентостатин считают препаратами выбора при лечении ВКЛ. Имеются исследования, в которых при использовании кладрибина не выявлено инфекционных осложнений, которые могли бы угрожать жизни больных. По данным M.A. Hoffman с соавт. (65) из 49 больных ВКЛ у 37 (76%) была достигнута полная ремиссия. Ни у одного больного не было выявлено инфекции. Был зарегистрирован единственный случай опоясывающего лишая через 16 месяцев после окончания лечения кладрибином.


В России пентостатин пока не зарегистрированы.

По данным клинического исследования, которое проводилось в Гема-

тологическом научном центре РАМН Л.С.Аль-Ради, Т.Н.Моисеевой и С.К.Кравченко Веро-кладрибин при назначении пациентам с ВКЛ, оказывал выраженное терапевтическое действие, которое заключалось в угнетении лейкемической инфильтрации в костном мозге и селезенке, что выражалось в купировании цитопении с лимфоцитозом и спленомегалии. Эффект наблюдался в короткие сроки после начала применения препарата и продолжался после завершения курса лечения.    


Табл.1 Эффективность кладрибина при волосато-клеточном лейкозе.

автор

общее число больных

число больных после первичной терапии

ответ




полная ремиссия (%)

частичная ремиссия (%)

безрецидивная выживаемость (12 лет) в %

общая выживаемость (12 лет) в %

U. Jehn (59)

44

11

98

2

36

79

P. Chadha (60)

86

60

79

21

54

87

E.H. Estey (61)


46

27

78

11







M.S. Tallman (62)

50

15

80

20







L.D. Piro (63)

144

75

85

12







G. Juliusson (64)

16

3

75

0







M.A. Hoffman (65)

49

28

76

24









Целью проведенной работы было определение эффективности и переносимости препарата Веро-кладрибин (производство ОАО "Верофарм") у больных ВКЛ. Оценивали клиническую эффективность 7-дневной терапии.


Таблица 2. Клиническая характеристика больных ВКЛ:

Показатель

Значение

Число больных

35


муж.

21

жен.

14

Возраст, годы

от 34 до 74

средний

49

Типичная форма ВКЛ

29

Вариантная форма ВКЛ

6

Длительность заболевания, годы

от 0,5 до 11 лет

средняя

3,3 года

Анемия (гемоглобин<120 г/л)

32 пациента (36–117 г/л)

Тромбоцитопения (<150109/л)

33 пациента (40–146109/л)

Лейкопения (< 4109/л)

29 пациентов (1,2–4,0109/л)

Лимфоцитоз

35 пациентов (53–98%)

Спленомегалия

35 (136 см – 3512 см)

Спленэктомия

4



Таблица 3. Исследование костного мозга больных ВКЛ, леченных Веро-кладрибином:


Параметры

До лечения


После лечения

Миелограмма, n

35

26

Лимфоциты, %

30–95

2–44% (среднее –16%)

Из них волосатые клетки, %

6–80
5–11% (n=3)

0–4% (n=23)

Трепанобиопсия, n

35

26

Лимфоидная инфильтрация, n

35

5



Таблица 4. Распределение больных в зависимости от гематологической токсичности Веро-кладирибина (1 курс):


Степень

0

I

II

III

IV

11

10

8

4

2

29 (83%)

6 (17%)

 

 

 



следующая страница >>